Il ritmi circadiani possono prevenire l’invecchiamento precoce
Circadiano significa “intorno al giorno”. Quando si parla di ritmi circadiani, si intende il sistema che coordina temporalmente i processi biochimici all’interno del corpo per renderli maggiormente efficienti e ottimizzare l’adattamento dell’organismo ai vari momenti della giornata. Recentemente sono stati definiti i meccanismi molecolari proprio alla base dei ritmi circadiani, rendendo sempre più chiaro come questo sistema regoli il normale funzionamento del nostro organismo. Studi attuali mostrano come la sincronizzazione del sistema circadiano favorisce la prevenzione dell’invecchiamento precoce della pelle e dei muscoli. Sarà per questo che si dice che una persona centenaria ha vissuto con il sole?
Le funzioni del sistema circadiano
Sembra un’organizzazione complessa, ed effettivamente lo è, ma può essere schematizzata come un sistema di orologi (clocks) che interagiscono tra loro: un orologio centrale, o master clock; clocks secondari situati a livello dell’encefalo; e infine clocks periferici, distribuiti in vari organi e tessuti.
E’ da un premio Nobel del 2017, assegnato a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young, che vengono definiti i meccanismi molecolari alla base dei ritmi circadiani. L’orologio centrale, che genera un ritmo di 24 ore, è il nucleo soprachiasmatico, situato nell’ipotalamo, ed è controllato principalmente dai segnali luminosi. Infatti, gli input provenienti dall’ambiente, come la luce, sono necessari a indirizzare la sincronia con il mondo esterno e a guidare successivamente i ritmi neurali, ormonali e comportamentali che sincronizzano gli orologi negli altri tessuti.
Si definiscono sincronizzatori circadiani tutti quei fattori che tarano i clocks: al livello del master, il più potente è la luce assorbita dalla retina, ma anche la melatonina ne regola il meccanismo molecolare. Non a caso, la melatonina è integrata nelle terapie per i disturbi del sonno. I clocks periferici sono influenzati da melatonina ma anche dagli ormoni, come l’insulina, che regolano l’appetito e il metabolismo energetico. (Figura 1).
Un loop di trascrizione di geni collega le attività dei clocks tra loro e verso il master, sfruttando segnali di tipo diverso: metabolici, endocrini, neuronali.
Ruolo della proteina BMAL1 nell’invecchiamento precoce
La regolazione del sistema circadiano è basata su un circuito retroattivo, guidato dalle proteine CLOCK e BMAL1. Codificate dai rispettivi geni, queste fungono da parte positiva del circuito e formano un eterodimero – proteina che, legandosi al DNA, induce la trascrizione dei geni target. Parte di questi compongono poi la parte negativa del circuito, andando ad inibire l’attività trascrizionale di CLOCK e BMAL1.
Desincronizzare il ritmo circadiano, oltre a causare disturbi del sonno, può favorire l’insorgenza di molteplici stati patologici, quali obesità, diabete mellito di tipo 2 e sindrome metabolica, nonché alcune forme di cancro, alterazioni del microbiota, patologie psichiatriche e neurodegenerative.
È dunque interessante integrare l’analisi del ritmo circadiano del paziente nella prevenzione e nel trattamento di queste patologie.
Due studi sperimentali molto recenti, condotti su topi, hanno indagato come la mancanza della componente BMAL1 nel controllo circadiano generi non solo ritmi alterati, ma anche invecchiamento prematuro e deperimento del tono muscolare.
Ritmi circadiani sulla nostra pelle
Lo studio di Mortimer et al. presenta la ricostruzione di un rete minima di clock in vivo (Figura 2) su topi “aritmici” – ovvero in cui non si manifesta espressione genica della proteina BMAL1 e quindi mostrano invecchiamento precoce. Il modello comprende il master clock e il clock periferico epidermico, con lo scopo di individuare sia i processi ritmici della nostra pelle che richiedono input dall’orologio centrale, sia quelli in cui è necessaria la più ampia rete di orologi periferici – non cerebrali. Tramite il ripristino dei vari clock – e quindi dell’espressione di BMAL1 – è stato possibile tracciare il singolo contributo di ognuno di questi all’interno della rete che guida la fisiologia circadiana della pelle.
E’ stata associata una funzione di gatekeeping, o guardiano, al clock periferico del tessuto epidermico: l’orologio della pelle filtra quotidianamente i segnali cerebrali per garantire l’esecuzione corretta dei processi fisiologici epidermici. Come si può vedere in figura, le fasi iniziale e finale del ciclo cellulare delle cellule epidermiche dipendono dalla ricezione di segnali provenienti dal cervello. Tra questi, vanno infatti filtrati segnali che vanno ad alterare la tempistica ottimale della replicazione del DNA, per correggerli o eliminarli.
Ritmi circadiani e sistema muscolare
Nello studio di Kumar et al. si è cercato il legame tra l’espressione di BMAL1 e la disfunzione muscolare, sia a livello cerebrale (quindi del master clock) che del muscolo scheletrico (clock periferico).
Come nello studio precedente, i ricercatori hanno generato un sistema a due clocks: il master e il periferico – questa volta nel tessuto muscolare (Figura 3a). In particolare, WT (Wild Type) è un topo dove è stato ripristinato tutto il sistema circadiano; RE è un topo dove si è ripristinato il solo funzionamento del clock periferico muscolare e KO è un topo “aritmico” – che non esprime la proteina BMAL1 (Figura 3b).
Confrontando il ritmo circadiano dei diversi modelli di topo, si vede che il ripristino di entrambi gli orologi è necessario per inibire l’invecchiamento precoce e la disfunzione muscolare. Infatti la loro rete è sufficiente per preservare le funzioni omeostatiche e prevenire il deperimento prematuro del tessuto. Si conferma, in pratica, la funzione da guardiano dell’orologio periferico, che filtra i segnali dannosi ricevuti dall’orologio centrale per garantire una corretta funzione muscolare.
Tessuti periferici e rete inter-clocks
I risultati discussi, oltre ad approfondire il ruolo del sistema circadiano nelle nostre funzioni fisiologiche, suggeriscono potenziali strategie per proteggere le funzioni dei vari tessuti. E’ importante precisare che questi modelli, che ricostruiscono solo due clock – master e periferico (epidermico e muscolare), sono sufficienti a studiare il ruolo chiave di questi nell’omeostasi tessutale, ma è l’azione integrata di tutti i sistemi della rete di comunicazione inter-clocks che assicura la fisiologia completa dei tessuti.
Conclusioni
Il sistema circadiano è regolato in modo complesso e integrato, e una sua alterazione può portare a molteplici effetti negativi sulla salute. Sonno, alimentazione, e attività fisica hanno un importante ruolo nella sincronizzazione o perturbazione del sistema circadiano. Conoscere in modo approfondito i link di comunicazione inter-clock è essenziale per prevenirne la desincronizzazione e il potenziale ruolo in stati patologici. La sempre maggiore consapevolezza della regolazione e dell’influenza esercitata dal sistema circadiano sulle funzioni fisiologiche dell’organismo potrebbe rivelarsi un alleato strategico in ottica di una prevenzione e cura sempre più personalizzata.
